Bolile Cardiovasculare – risc crescut de deces in boli autoimmune

Riscul crescut al bolilor cardiovasculare la varste tinere in bolile autoimune este bine cunoscut. Mecanismul producerii acestora ramane inca necunoscut si incita la studiu. Este demonstrat ca in producerea acestora intervin mai multe mecanisme care determina perturbari ale coagularii, perturbari ale echilibrului structurii si functiei endoteliului vascular. Ox LDL este promoter al aterosclerozei impreuna cu mecanismele inflamatorii si imunologice ce tin de dereglarea lipidelor si formarea de celule spumoase. Studii recente demonstreaza prezenta complexelor formate din ox LDL cu glicoproteina -1 si/sau proteina C reactiva, in intima leziunilor aterosclerotice. Leziunile aterosclerotice contin imunoglobuline care recunosc oxLDL. Ox LDL stimuleaza productia de autoanticorpi ale celulei B in timp ce anticorpii dependenti de celula T au rol protectiv. Autoanticorpii impotriva ox LDL sunt prezenti la pacientii cu boli cardiovasculare si au nivel crescut in ateroscleroza carotidiana, bolile periferice vasculare si infarctul de miocard. Inalta prevelanta s-a observat la pacientii tratati cu corticosteroizi si indica de asemeni raspuns imun. Cresterea nivelului anticorpilor anti ox-LDL este evidentiata la pacientii cu boli autoimune in artrita reumatoida, diabet zaharat, uremie, psoriasis, lupus eritematos sistemic, sindrom anticorpi antifosfolipid, periaortita cronica, carcinomul hepatocelular, beta talasemia si preeclampsia sau eclampsia. Anticorpii nativi si anticorpii anti-idiotip cu IGIV au efect de stimulare a aterosclerozei si progresie a bolilor cardiovasculare. Administrarea de IGIV la deficienta de apoE moduleaza dezvoltarea grasimilor si progresia fibrograsimi in placa aterosclerotica si rezulta reducerea aterosclerozei. Tratamentul cu imunglobuline IV asociat cu celule T anergice reduc titrul anticorpilor IgM anti ox LDL . IGIV umani contin protectie pentru anticorpii anti-ox LDL si anticorpii anti ox LDL. Ateroscleroza, desi cunoscuta de foarte mult timp, ramane inca o enigma. Bolile specifice cauzate de ateroscleroza includ bolile arterei coronare, bolile cerebrale vasculare, atacuri trombotice, atacuri tranzitorii ischemice si complicatii vasculare din diabetul zaharat. Trombocitele sunt implicate direct in procesul aterosclerotic. Acestea contin substante trigger ale factorului de crestere plachetar si ale prostaglandinelor care stimuleaza celulele muschilor netezi din peretii arterelor. Fibrinogenul, trombocitele si alti factori de coagulare agrega cu LDL colesterol, trigliceride si calciu pe peretele arterial, fiind punctul de plecare pentru dezvoltarea placii aterosclerotice. Agregarea anormala va determina aparitia trombusului cu producerea ischemiei si/sau infarctul. La procesul trombotic intervin factorii intrinseci, mai ales genele, factorii de crestere, celulele peretelui vaselor si alte componente sanguine. Toate acestea interactioneaza contribuind la procesul trombotic. Agregarea trombocitelor este normala in homeostazie, unde trigger este expunerea plachetelor la matricea subendoteliala dupa injuria peretelui vaselor. Formarea trombusului este initiata de receptorul de membrana si complexul glicoproteina I -IX-V care interactioneaza cu factorul von Willebrand. Semnalul este transmis la membrana plasmatica a trombocitelor, care odata activate determina secretia de agonist ADP cu cresterea Ca++citosolic si al Ca++dependent de activarea integrinei aIIbß. Prin aceasta se mediaza agregarea trombocitelor si adeziunea factorului von Willebrand sau al fibrinogenului. GPIb alfa se leaga consecutiv la trombina, P-selectina si integrina Mac-1. Glicoproteina Ib (sau apolipoproteina H) este direct implicata in dezvoltarea aterosclerozei umane prin activarea complexelor complement si reducerea activitatii oxLDL. Implicarea genetica a declansarii aterosclerozei este demonstrata prin modificarile genei protrombinei G20210A. Lipoproteina a este un factor de risc genetic major si independent pentru ateroscleroza si boli cardiovasculare. Reprezinta o clasa speciala de lipoproteine ce se compune dintr-o molecula de LDL legata la o glicoproteina. Lipoproteina are capacitatea de a lega fibrina la proteinele de membrana ale celulelor endoteliale si monocitelor inhiband aderarea plasminogenului si generarea de plasmina. Inhibarea generarii de plasmina si acumularea lipoproteinei favorizeaza depozitarea de fibrina si colesterol pe situsurile vasculare. (3 ,4, 5) Interleukina 18 joaca rol in declansarea cascadei inflamatiei din ateroscleroza prin inducerea productiei de interferon gama si limfocite T. Nivelul crescut al acestora constituie un factor independent predictor al mortii in bolile cardiovasculare. (6, 7) Mteloproteinazele de matrice (MMP-9), sau gelatinaza B secretata de macrofage sau alte celule de inflamatie sunt crecute la pacientii cu angina instabila, constituind dupa Blankenberg un predictor sumbru in bolile cardiovasculare. (8) Citokinele proinflamatorii ca: proteina C reactiva, citokinele (interleukina 18, si 6 ) selectina E, moleculele de adeziune intercelulare -1 constituie factori procoagulanti. (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15) Desi sunt inca pareri diferite, statusul hipercoagulabil constituie un risc crescut de declansare a aterosclerozei. Endoteliul ramane o mare enigma, este ascuns si . necunoscut. Atat plachetele cat si endoteliul au aceeasi origine, maduva osoasa, ceea ce le confera proprietati fiziologice asemanatoare. (16, 17) Afectiunea imuna care se caracterizeaza prin tromboze arteriale si/sau venoase este sindromul anticorpi antifosfolipidic. Pacientii cu aceasta afectiune au in 10% cazuri ateroscleroza prematura in absenta altor factori. (18) Fosfatidiletanolamina impreuna cu molecule de kininogen cu greutate moleculara joasa si anticorpii anti –fosfatidilinositol sunt cofactori in declansarea proceselor aterogenetice. (Steven J. Kittner, Personal Communication, April1998). Prezenta unor titruri inalte ale anticorpilor antifosfatidilinositol la pacientii tineri cu atacuri ischemice tranzitorii sugereaza implicarea acestora in declansarea modificarilor aterosclerozice. Implicarea imunologica a anticorpilor antifosfolipidici in declansarea proceselor aterogenetice si implicit in declansarea proceselor aterogenetice si implicit in declansarea bolilor cardiovasculare este demonstrat prin multiple studii. Pacientii cu sindrom anticorpi antifosfolipidic au nivel crescut de anticorpi al oxLDL. Acesta este asociat cu progresia aterosclerozei si risc de evenimente trombo-ocluzive. OxiLDL pare a fi o molecula imunogenetica care stimuleaza inducerea de anticorpi anti-oxLDL. In sindrom, anticorpii cu antifosfolipid se produc ca interactiune dintre anticorpii IgG anti beta2 glicoproteina I si complexul beta 2 glicoproteina I care determina schimbarea ox LDL la nivelul macrofagelor. Ox LDL agraveaza manifestarile clinice ale sindromului anticorpi antifosfolipid prin accelerarea aterosclerozei in acest sindrom. (19, 20, 21) Acumularea ox LDL in peretele vaselor stimuleaza celulele endoteliale la producerea a numeroase molecule proinflamatorii, ce includ moleculele de adeziune, indeosebi moleculele de adeziune intercelulare –1, moleculele de adeziune celulare vasculare-1 si selectina endoteliala (E-selectina). Acestia constituie factori stimulatori ai coloniilor de macrofage si par a contribui la stimularea leucocitelor. Un vast numar de celule T, + + prezente in memoria celulelor CD4 CD45RO , (o larga proportie a expresiei a HDL-DR si activarea importanta a antigenului -+1) sunt semnificative pentru leziunile aterosclerotice. Prezenta acestor celule in placa aterosclerotica este rezultatul raspunsului direct la acumularea oxLDL in peretele arterial. Inalta concentrare a oxLDL in peretele vasului este recunoscuta si fagocitata de macrofage , contribuie la cascada evenimentelor caracterizate prin reactii imunoinflamatorii a aterosclerozei. OxLDL stimuleaza productia de autoanticorpi ai celulelor B. Titrurile anticorpilor anti oxLDL sunt individuale. Pentru ca anticorpii pot proteja sau neutraliza patogene si imunogene, imunitatea umorala a oxLDL poate reduce incidenta aterosclerozei. Rolul protectiv al anticorpilor dependent de celula T este demonstrat prin imunizare cu oxLDL. Reducerea aterosclerozei este corelata cu nivelul IgG anticorpi anti oxLDL. Transferul celulei B pentru apolipoproteina E pare a fi protectoare pentru dezvoltarea acestei boli. Interleukina –10 joaca rol crucial in patogenia anti-ox LDL, pentru ca deficitul de IL- 10 determina progresia bolii. Terapia intravenoasa cu IGIV induce reglarea IL-10 si protectia pentru ateroscleroza. Anticorpii monoclonali IgM anti oxLDL derivati din apo- E blocheaza in macrofage receptorii CD36 si SR-B1 pentru legarea oxLDL determinand raspuns imun cu rol protectiv via macrofage. Anticorpii anti-oxLDL joaca rol important in reglarea nivelului oxLDL. Acesti anticorpi circulanti ce recunosc ox LDL, au titrul semnificativ inalt la copii, moduleaza antigenul si protejeaza instalarea bolilor cardio-vasculare. Leziunile aterosclerotice contin imunoglobuline care recunosc oxLDL. Nivelul concentratiei anticorpilor anti-oxLDL poate fi un predictor pentru dezvoltarea aterosclerozei si mai ales, constituie un predictor pentru ateroscleroza coronariana. Nivelul crescut al anticorpilor anti-ox LDL sunt relatati in hipertensiunea arteriala, vasculita sistemica, bolile periferice arteriale, disfunctia de endoteliu, ateroscleroza si bolile cardio-vasculare. Titruri crescute ale anticorpilor antifosfolipid, ale oxLDL, ale beta 2 glicoproteina I, constituie spectrul autoanticorpilor, din sindromul anticorpi antifosfolipid, asociati aterosclerozei. (18) Cresterea nivelului anticorpilor anti ox-LDL este evidentiata la pacientii cu boli autoimune ca: artrita reumatoida, diabet zaharat, uremie, psoriasis, lupus eritematos sistemic, sindrom anticorpi antifosfolipid, periaortita cronica, carcinomul hepatocelular, beta talasemia si preeclampsia sau eclampsia. Anticorpii impotriva cardiolipinei si oxLDL include malondialdehyde-modified LDL(MDA-LDL) sunt predictivi pentru bolile cardiovasculare. Acesti anticorpi sunt recunoscuti partial de unii epitopi si au specificitate reprezentativa. Autoanticorpii anti cardiolipina sunt considerati factori de risc sever pentru evenimente trombotice. (22) Riscul bolilor cardiovasculare este asociat cu rata substantiala inalta a isotipului IgG al anticorpilor antifosfolipidici. Proteina C reprezinta un important mecanism endogen antitrombotic prin participarea directa la aderarea trombomodulinei la trombina la nivelul celulelor endoteliale. Aceasta aderare modifica substratul specific al trombinei. Ulterior enzima pierde capacitatea procuagulanta, cliveaza proteina C care este situata impreuna cu receptorul ei pe suprafata celulei. Prin acest ultim mecanism se activeaza proteina C . Complexul format din proteina C, proteina S si enzima asociata coaguleaza factorul Va si VIIIa. (19, 23-32) Mecanisme prin care anticorpii antifosfolipidici interfera cu proteina C sunt: (33)

1. Inhiba formarea de trombina

2. Descreste activarea proteinei C si complexul trombomodulina –trombina

3. Inhiba ansamblarea complexului proteina C

4. Inhiba activarea proteinei C, direct sau via cofactor proteina S

5. Leaga la factorul Va si VIIIa protejat pentru proteoliza de proteina C.

Interesant este ca oxidarea fosfatidiletanolaminei determina activitatea coagulanta prin activarea proteinei C. Inhibarea acestui proces de anticorpii antifosfolipidici determina stimularea generarii de trombina. Frecvent pacientii cu sindrom anticorpi antifosfolipidici au deficienta de proteina S. Mecanisme prin care se declanseaza trombozele din sindromul anticorpi antifosfolipid sunt:

- perturbari ale reglarii proceselor endoteliale

- perturbarea fibrinolizei

- cresterea activitatii plachetare si/sau

- adeziunea trombocitelor

- inhibarea activitatii antiprotrombinei

- inhibarea activitatii anticoagulante ale beta 2 glicoproteinei I si ale anexin V.

Studiile releva rolul beta 2 glicoproteina I ca anticoagulant natural si efectele procoagulante ale anticorpilor antifosfolipidici, prin interactiunea privind actiunea proteinei C si generarea de trombina si cresterea activitatii factorului tisular. Alte mecanisme propuse pentru hipercoagulabilitate, prin care anticorpii antifosfolipidici intervin fara a fi dependente de beta 2 glicoproteina I sunt:

- activarea trombocitelor la aderare la endoteliu

- activarea endoteliului vascular care faciliteaza aderarea trombocitelor si monocitelor

- producerea de anticorpi impotriva factorilor de coagulare, inclusiv protrombina, proteina C, proteina S.

Reactia anticorpilor LDL , (aceasta este predispozitia individuala la ateroscleroza si infarct miocardic) Activarea complementului

Aceste evenimente de hipercoagulabilitate si tromboze recurente pot afecta extremitatile si virtual orice organ sistemic . (34) Administrarea corticosteroizilor este de mult cunoscuta in tratamentul bolilor autoimune. Glucocorticoizii sunt imunosupresoare ce actioneaza asupra leukinelor, asupra interferonului gama, dar si asupra altor citokine sau ale celulelor de adeziune, inhiband sinteza acestora. Glucocorticoizii produc depletia in circulatie a celulelor T, inhiba factorul de crestere al celulelor T. Produc de asemeni dereglari ale metabolismului lipidic, cu cresterea nivelului colesterolului si al trigliceridelor. Se evidentiaza cresterea ratei LDL/HDL cu aparitia modificarilor vasculare. Dupa administrarea de corticosteroizi se produce o down regulation a genelor de glucocorticoizi ceea ce determina reducerea efectului antiproliferativ pe care il au. De aceea, in ultimii ani se evoca tot mai des rolul aterogenic al corticoizilor. (34)

 References:

1-Barger AP, Hurley R. Evaluation of the hypercoagulable state: whom to screen, how to test andtreat. Postgrad Med 2000;108(4):59-66