Terapia biologica in bolile reumatice

Aparitia terapiei biologice in reumatologie a reprezentat o revolutie in domeniu schimband in multe cazuri cursul unor boli deosebit de agresive determinante de disabilitati motorii majore. Aceste boli sunt reprezentate de poliartrita reumatoida, spondilita ankilozanta, artropatia psoriazica. Decizia de terapie biologica ia in calcul atat beneficiile pe termen lung, cat si reactiile adverse care pot fi severe. Terapia biologica se adauga la terapia clasic remisiva, iar mentinerea acesteia din urma este esentiala pentru un raspuns eficient. De aceea, pacientul trebuie sa fie informat asupra acestor lucruri si sa semneze un consimtamant. Tipurile de terapii biologice folosite in tratamentul poliartritei reumatoide, spondilitei anchilozante si artropatiei psoriazice sunt:

‘ blocantii TNF alfa (infliximab, etanercept, adalimumab);

‘ blocantii de IL-1 (interleukina 1);

‘ abataceptul (blocant al caii de costimulare pe receptorul CTLA4);

‘ rituximabul (blocant de recepor CD20).

I. Blocantii TNF alfa difera ca structura moleculara, mecanism de actiune, farmacocinetica. Infliximabul este un anticorp monoclonal de tip Ig G1 chimeric (soarece-om), care are ca citokina- tinta TNF alfa. Studiile de farmacocinetica si de eficienta au stabilit administrarea optima dupa urmatoarea schema:

‘ perfuzii in saptamanile 0, 4, 6, 8, 6, 24 (din 8 in 8 saptamani) in doza de 3 mg/kgcorp pentru cazurile de poliartrita reumatoida. In caz de eficienta partiala, se recomanda cresterea dozei la 5 mg/kg corp sau administrarea la interval de 6 saptamani. Pentru cazurile de spondilita anchilozanta si artropatie psoriazica, doza este de 5 mg/kg corp.

Adalimumabul are mecanism de actiune similar, dar este un anticorp chimeric complet umanizat. Doza este de 40 mg la 2 saptamani cu administrare subcutanata. In caz de raspuns insuficient, se poate administra saptamanal. Doza este valabila in poliartrita reumatoida si artropatia psoriazica.

In spondilita anchilozanta, pe moment nu exista indicatie. Etanerceptul este o proteina de fuziune Ig G1 antireceptor p75 al TNF alfa. Doza este de 25 mg de doua ori pe saptamana administrat subcutanat in poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta si artropatia psoriazica. Pentru cazurile de artropatie psoriazica si poliartrita reumatoida, toti blocantii TNF alfa se asociaza la terapia de fond cu metotrexat sau leflunomida, sulfasalazina si alte DMARD’s. Terapia biologica cu blocanti de TNF alfa se asociaza terapiei de fond anterioare. Asocierea determina obtinerea unor rezultate mai bune decat utilizarea agentilor anti- NF alfa in monoterapie.

Alegerea blocantului anti-TNF alfa este la atitudinea specialistului. Nu exista dovezi ca un agent anti-TNF alfa este mai eficient ca altul. Pe de alta parte, switch-ul de la un blocant anti-TNF alfa la altul, in caz de ineficienta, nu determina in mod obligatoriu lipsa de raspuns si la al doilea. Eficienta blocantilor anti-TNF alfa este evaluata clinic prin masurarea DAS28, HAQ-DI, SF-36, VAS. Practica clinica utilizeaza numaratoarea articulara (numar de articulatii dureroase si tumefiate) asociata cu prezenta sindromului inflamator (VSH, CRP). O prima evaluare se poate realiza dupa 12 saptamani de tratament DMARD’s in asociere cu un blocant de TNF alfa. Ameliorarea clinico-biologica este indicatie de continuare a terapiei biologice. Daca raspunsul la terapie este partial sau nu este probat, se poate recurge la: scaderea intervalului intre doze, marirea dozei (doar in cazul infliximabului) sau schimbarea blocantului anti-TNF alfa.

Evaluarea eficientei se determina prin cuantificarea scorului Sharp. Toti blocantii anti-TNF alfa diminueaza progresia radiologica. In cazurile de poliartrita reumatoida precoce, eroziunile (depistate prin RMN si nu radiologic) au o evolutie spre remisie. De aceea, este important un diagnostic cat mai precoce pentru ca eroziunile radiologice sunt reversibile sub tratament anti-TNF alfa in primii doi ani de la debutul bolii. Pot exista discordante intre statusul leziunii radiologice si evaluarea clinico-biologica. Acest lucru inseamna ca poate fi o evolutie buna pe leziunile radiologice si in schimb o eficienta partiala pe scorurile DAS28, HAQ-DI, SF-36 si invers.

Indicatia de asociere cu blocantului anti-TNF alfa este in momentul cand nu se obtin rezultate la terapia cu cel putin 2 DMARD’s timp de 3 luni, la doze maximale, din care una obligatorie sa fie metotrexatul.

CRITERIILE DE INCLUDERE SUNT:

‘ pacienti cu PR severa nonresponderi la DMARD’s corect administrate, care prezinta peste 5 articulatii tumefiate si dureroase in asociere cu redoarea matinala >60 de minute, VSH >28 mm/1h, CRP cantitativ >20 mg/l.

Evaluarea articulara in poliartrita reumatoida se face intr-o singura ocazie, iar in artropatia psoriazica, in doua etape separate la interval de o luna.

In cazul artropatiei psoriazice, se considera articulatie prinsa si entezita cu dactilita. Pentru cazurile de spondilita anchilozanta, asocierea blocantului anti-TNF alfa cu un AINS este obligatorie.

Evaluarea se face prin scorurile BASDAI, BASFI si ASAS. Introducerea blocantului anti-TNF alfa este indicate atunci cand nu se obtin rezultate la cel putin 2 AINS administrate la doze maxim tolerate, timp de 3 luni fiecare. In formele periferice, sulfasalazina este admisa 4 luni ca tratament de proba la doza maxim tolerata de bolnav, inaintea asocierii cu blocantul anti-TNF alfa.

Doza maxima de sulfasalazina este de 3 g/zi. Boala activa se considera la un BASDAI >6 timp de o luna si nonresponder la terapia cu 2 AINS sau sulfasalazina. Principalele reactii adverse ale blocantilor anti-TNF alfa.

INFECTIILE

Supresia citokinei proinflamatorii centrale TNF alfa determina ca reactie adversa aparitia in primul rand al infectiilor. Toti bolnavii aflati sub aceste terapii au risc de infectie. Infectia frecventa este tuberculoza pulmonara sau extrapulmonara. Reactivarea unei tuberculoze latente este determinata de efectul de scadere a sintezei de TNF alfa de macrofagele cantonate in granuloame asazis stabilizate. Aspectul clinic pulmonar  este de obicei de tuberculoza miliara. Preponderenta mai mare a tuberculozei ar fi la infliximab, adalimumab si mai putin la etanercept. Din aceasta cauza, pacientii trebuie bine screenati pentru infectia tuberculoasa latenta anterior introducerii terapiei anti-TNF alfa, printr-o anamneza asupra antecedentelor de tuberculoza activa, radiografie pulmonara si IDR la PPD. Daca exista reactie la IDR >10 mm, pacientul trebuie considerat cu risc si este indicata profilaxia cu hidrazida timp de 3 luni. In cazul tuberculozei active, este recomandat ca terapia antituberculoasa sa fie administrate inainte de cea biologica. Nu este indicate simultaneitatea intre cele doua terapii. Se remarca faptul ca infectiile oportunistice la cazurile tratate cu anti-TNF sunt mai crescute fata de cele netratate, desi studiile clinice apreciau in mod egal incidenta. Orice infectie acuta are indicatie de intrerupere temporara a terapiei cu blocanti anti-TNF alfa.

NEOPLAZIILE